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癌症克星 ‖ 紫杉类药物的前世今生

来源:食药合理健康 2020-09-07 12:41:37

1943年12月2日晚,意大利东南部的巴里港灯火通明,工人们被要求全力加速卸载货船上的军用物资,因为盟军打算尽快备齐物资以便挺进意大利北部并攻占罗马。然而,令盟军没有想到的是,德军在当晚发动了空袭!

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原本美军为的是应对德军可能的毒气战,结果这次空袭却造成了有史以来最严重的毒气泄漏事件,让许许多多的军人和平民无辜伤亡。不久之后,负责调查此事的美军化学战顾问亚历山大发现,芥子气破坏了人体的大部分白细胞。

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这给耶鲁大学的古德曼(Louis Goodman)和吉尔曼(Alfred Gilman)两位药理学家带来了重大的启示,他们据此开发出来了第一个肿瘤化疗药物——氮芥[1]。Tdn帝国网站管理系统
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二战之后,美国加快了抗癌药物的筛选工作。1955年,美国国家癌症研究中心(NCI)成立了癌症化疗国家服务中心(CCNSC),专门负责全国性的抗癌药物筛查工作[2]。

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一开始,这个机构主要是评估化学结构已知的化合物。到了1960年,他们开始从动植物的天然提取物中筛选抗癌药物。为此,NCI还专门跟美国农业部达成了合作协议,由农业部负责向NCI提供植物样本用于抗癌药物的筛选。
 
此后的20年间,研究人员总共收集并测试了3万多个样本,就是在这样的规模浩大的抗癌药物筛选工程中,一个迄今为止最优秀的天然抗癌药物诞生了!
 
它就是紫杉醇

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一棵不起眼的太平洋紫杉

 

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1962年8月份的某一天,美国农业部植物学家亚瑟·巴克雷(Arthur Barclay),带着他的3个研究生,顶着大太阳,来到华盛顿州的吉福德·平肖国家森林收集植物样本。无意间,巴克雷在一小片针叶树中发现了一棵7米多高的太平洋紫杉。
 
看着这棵不起眼的紫杉,巴克雷没多想就把它命名为B-1645,因为这是他采集到的第1645个植物样本。接着,巴克雷让他的研究生收集了这棵紫杉的树枝、树皮和果实样本[3]。然后,师徒四人乐呵呵回到农业部交差去了。Tdn帝国网站管理系统
 
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按照农业部的要求,他们把采集来的样本寄给了NCI。之后,他们并没有把这件事放在心上,该干嘛干嘛去了。只是,他们不知道,这棵不起眼的太平洋紫杉就要改变历史了!

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NCI在接到太平洋紫杉样本之后,就开展了相关的研究工作,初步的研究结果显示,树皮中的粗提取物对人口腔表皮样癌(KB)细胞有细胞毒性作用[4],这似乎意味着紫杉树皮中含有某种抗癌物质。
 
于是,NCI要求农业部再多提供一些太平洋紫杉树皮。这个光荣的任务自然落到了巴克雷头上。1964年9月,巴克雷回到吉福德·平肖国家森林,索性一下子收集了二十多斤树皮[3],寄给了NCI。
 
这些宝贵的原材料辗转又到了北卡三角研究院,在这里,它与两个著名的化学家相遇了,他们就是沃尔(Monroe Wall)和瓦尼(Mansukh Wani)。

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紫杉醇的诞生

 
 
沃尔和瓦尼在收到这些树皮后,就展开了分离提纯工作。他们小心翼翼地把这些树皮研磨、一步步地进行提纯,并用一种白血病小鼠模型验证各个步骤中提纯物质的抗癌活性。
 
1966年9月,沃尔和瓦尼经过反复地尝试后,终于提纯得到了一种编号为K172的物质,它具有很好的抗癌活性。因为当时还没有搞清楚这种物质的具体结构,但他们知道这种物质肯定含有羟基(醇类所含有的基团);又因为它是从太平洋紫杉(Taxus brevifolia)中获得的,所以,沃尔把这种物质命名为紫杉醇(taxol)。

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不过,沃尔和瓦尼从12公斤紫杉树皮中只提纯得到了0.5克的紫杉醇,收率非常低,只有0.004%[4]。这就给紫杉醇后来的曲折研发历程埋下了伏笔。
 
1967年,在美国化学会的年会上,瓦尼做了报告,跟大家展示了紫杉醇的细胞毒性和抗肿瘤活性研究结果。
 
但是,由于紫杉醇的结构还没有搞清楚,并且它的提纯产率非常低,又因为NCI在那个年代筛选了一大批抗癌药物,这其中就包括沃尔和瓦尼发现的喜树碱,而且NCI在那时已经在准备开展喜树碱的临床试验了。

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所以,沃尔打算暂时把紫杉醇放一放。不过,瓦尼不同意,他坚持在“低优先级”的状态下,继续开展紫杉醇研究[4]。
 
瓦尼的坚持给紫杉醇带来了活路,终于在1969年,紫杉醇通过了NCI严格的抗癌药物筛选程序,成为了官方认可的潜在抗癌药物。
 
1971年,沃尔和瓦尼等人在材料与化学领域的顶级期刊《美国化学会杂志》上发表了一项重磅研究,他们采用X射线衍射和核磁共振分析,确定了紫杉醇的结构[5]。
 
原来紫杉醇是由47个碳原子组成的环状化合物,总共有11个立体中心,还有很多个功能团。总之,结构极其复杂,简直就是大自然调制出的“小怪物”!Tdn帝国网站管理系统
 

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在这篇论文中,沃尔和瓦尼还指出,这种复杂的天然化合物,在初步的试验中显示出抗白血病和抗肿瘤的效果。
 
 

紫杉醇的合成

 
 
在20世纪七八十年代,紫杉醇结构上的复杂性吸引了全世界化学家的目光。一时间,从头合成出紫杉醇成了许多化学家们证明自己实力的一种选择。
 
90年代初期,已经有很多研究小组[9, 10]采用不同的路径合成了紫杉醇,但这些方法动辄要几十步、过程复杂且反应条件苛刻,而且合成所需的试剂非常昂贵,合成的总体收率也非常低。所以,紫杉醇的全合成虽然能代表合成技术的成就,但并不适合于工业化生产。
 
真正让紫杉醇化学合成进入工业化生产的方法是半合成途径。
 
1981年,法国科学家Pierre Potier,从英国紫杉的叶子中分离得到了一种叫做10-DAB的物质,它跟紫杉醇的结构非常相似,只是缺少一些侧链基团。而且,10-DAB在英国紫杉叶片中的含量比较高,叶子还可以再生,不会对紫杉树造成大的影响[11]。
 
那么,能不能用10-DAB作为底物合成紫杉醇呢?
 
带着这样的疑问,Potier带着他的团队经过多年的努力,终于在1988年的《美国化学会杂志》上公布了采用10-DAB合成紫杉醇的方法[12],这种方法的总产率超过了50%!
 
论文的发表立即引起了不少化学家的注意。于是,也有不少化学家改进、优化了半合成的方法,这给紫杉醇的工业化生产提供了可行的方法。
 
1991年,百时美施贵宝(BMS)与NCI达成合作协议,由BMS负责紫杉醇的商业化生产,BMS采用的就是从10-DAB合成紫杉醇的半合成方法[4]。这种方法也让环保主义者们不再担心太平洋紫杉的问题了。
 
终于,在1992年12月29日,FDA批准紫杉醇注射液,商品名为泰素(Taxol),用于治疗晚期卵巢癌[3]。之后,紫杉醇又被批准用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、卡波西肉瘤等癌症。
 
如今,紫杉醇已经是鼎鼎有名的化疗药物。然而,这不是它的终点,由紫杉醇研究衍生来的新药物还在给人们带来不断的惊喜。

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紫杉醇的后继者

 
 
上面提到的法国科学家Potier,在探索用10-DAB合成紫杉醇的过程中,发现一个名叫RP5676的中间产物,距离紫杉醇还有两步。Potier在对这个中间产物进行活性测试时,发现RP5676比紫杉醇有着更强的微管蛋白结合能力[13]。
 
这个中间产物,后来就成为了赛诺菲的抗癌药,多西他赛(Docetaxel)。多西他赛跟紫杉醇结构上非常相似,有着相同的母核,只是有两个基团跟紫杉醇不一样[13]。
 
1996年,多西他赛获得美国FDA的上市批准用于治疗晚期乳腺癌,后来又被批准用于治疗非小细胞肺癌前列腺癌、胃腺癌等。
 
尽管紫杉醇和多西他赛的疗效很好,但它们都有一个弱点就是水溶性都很差,所以需要用有机溶剂进行溶解。紫杉醇用的是聚氧乙烯蓖麻油,而多西他赛用的是吐温-80和乙醇。这些溶剂很容易刺激机体释放组胺,导致过敏。
 
所以,在用药之前,患者通常需要皮质激素及抗组胺药的预处理,以减轻过敏反应[14]。这无疑增加了患者的负担。
 
于是,一种叫做白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)的新一代紫杉醇药物应运而生。
 
Abraxane利用人源白蛋白作为载体,可直接给药,无需用药前皮质激素和抗组胺药的预处理[14],可以说给患者带来了更好的体验。

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2005年,Abraxane被美国FDA批准用于乳腺癌治疗。之后,又被批准用于非小细胞肺癌胰腺癌的治疗。Abraxane也成了抗癌药市场冉冉升起的新星。
 
回顾紫杉醇从诞生以来半个多世纪的历史,我们不得不赞叹大自然的神奇,可以给人类提供如此有效的抗癌药!也要感谢那些在药物研发过程中不断坚持和付出的科学家们!
 
 

各种“紫杉醇”的区别

 
 
众所周知,紫杉醇是从红豆杉树皮中直接提取出的具有抗肿瘤活性物质,多西他赛是从欧洲红豆杉中提取单体10-去乙酰化浆果赤霉素, 半合成的亲水性更好抗肿瘤药物。[1]紫杉醇和多西他赛均率先通过临床试验获批用于乳腺癌、非小细胞肺癌等的治疗[2,3], 而后又有紫杉醇的新剂型——脂质体紫杉醇和白蛋白包裹的紫杉醇相继问世[4,5],而临床将这类抗肿瘤药物统称为紫杉类药物。Tdn帝国网站管理系统
 

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紫杉醇虽然临床使用的剂型不同,三种紫杉醇类药物作用肿瘤细胞的物质均为游离的紫杉醇[3-5]。因此,紫杉家族的四种药物在体内发挥抑瘤活性的药物分子只有两种——多西他赛和紫杉醇[2-5]。但由于溶剂型紫杉醇(聚乙烯蓖麻油:乙醇 50/50)、紫杉醇脂质体和白蛋白包裹的紫杉醇的剂型不同,它们进入组织的速率不同,即分布相存在差异。Tdn帝国网站管理系统

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白蛋白包裹的紫杉醇相对于前两者分布至组织的速度更快,更广泛,导致药物在血液中的暴露与同剂量的溶剂型紫杉醇更低[3-5]。而多西他赛与紫杉醇相比,更容易进入细胞,较难泵出细胞,在细胞中的滞留时间更长,因此多西他赛比溶剂型紫杉醇在体内分布更广泛,与组织的亲和力更强,其表观分布容积和白蛋白包裹的紫杉醇比较相近[2-5]。Tdn帝国网站管理系统
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溶剂型紫杉醇、脂质体紫杉醇和白蛋白包裹的紫杉醇的抗癌活性物质均为紫杉醇。多西他赛是紫杉醇的的半合成衍生物,药物结构及药理学特征决定其抗肿瘤活性是紫杉醇的 2.5 倍。Tdn帝国网站管理系统

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1、小差异造就大不同

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从结构来看多西他赛有两个基团不同,正因这两个基团的亲水性更好,增加多西他赛在水中的溶解度,多西他赛无论是药学特性还是临床活性,与紫杉醇均存在一定的差异[1]。那么,两者到底存在哪些差异呢?我们先从药理学机制来看一看。Tdn帝国网站管理系统

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多西他赛与紫杉醇的作用机制均是与微管蛋白结合,促进微管的稳定,并导致 G2M 细胞周期停滞[1]。Díaz 等[6]开展的一项体外研究发现,在相同浓度下,多西他赛与紫杉醇会竞争相同的结合位点,且与微管蛋白的亲和力较紫杉醇更强,多西他赛约为紫杉醇抑制微管活性的 2 倍。Tdn帝国网站管理系统

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Andreu 等[7]和 Ringel 等[8]研究还证实,多西他赛与紫杉醇有着不同的微管结合模式,多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目。此外,Riou 等发现[1],相比紫杉醇,多西他赛在靶细胞内的潴留时间更长且浓度更高。正因上述这些差异,多西他赛的抑瘤活性或高于紫杉醇:Ringel 等[8]开展的肿瘤抑制活性实验中,多西他赛对肿瘤的抑制活性是紫杉醇的 2.5(范围 1.3~12)[9]倍。Tdn帝国网站管理系统

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2、多西他赛与紫杉醇的药理学活性差异决定了其剂量差异?

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我们还发现一个有趣的现象:紫杉类药物的给药剂量也存在较大差异。根据四种产品的常用剂量[2-5],以三周方案和 4 个周期计算(以1.5m2计),在相同治疗周期内,多西他赛的累积给药剂量仅为溶剂型紫杉醇 1/3 到 1/2(如下表)。Tdn帝国网站管理系统

联想到临床前药理学数据:多西他赛对肿瘤的抑制活性是紫杉醇的 2.5 倍[8,9],其抑瘤活性更强,所以多西他塞的剂量约为溶剂型紫杉醇 40%。而白蛋白包裹的紫杉醇的累积剂量是溶剂型紫杉醇 1.5 倍,临床前大鼠毒性实验显示白蛋白包裹的紫杉醇的最大耐受剂量(MTD)是溶剂型紫杉醇的 1.5 倍[10],所以临床推荐剂量也是后者的 1.5 倍,但两者在血浆的暴露是相近的。Tdn帝国网站管理系统
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3、多西他赛 vs 紫杉醇,为何只有紫杉醇使用密集方案?

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溶剂型紫杉醇由于其在人体内的分布、消除在剂量大于 175 mg/m2时容易出现非线性药代动力学行为,因而临床推荐剂量低于人体的MTD,而每周给药可以降低非线性药代的风险,增加剂量强度,另外紫杉醇在细胞内的滞留时间短,每周(密集型)给药也可增加其抗肿瘤活性[11]。Tdn帝国网站管理系统

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白蛋白包裹的紫杉醇同样在剂量大于 260 mg/m2时出现非线性药代动力学,临床推荐剂量低于 MTD,三周方案的剂量限制性毒性(DLT)为神经毒性,而每周方案的 DLT为血液学毒性,白蛋白包裹的紫杉醇的不同给药方式可根据临床需要进行互换,每周给药增加剂量强度[10]。多西他赛在 MTD 的剂量范围内为线性药代动力学,临床推荐剂量为 MTD 剂量,而其与组织的亲和力强,在细胞的滞留时间长,单周方案相对于三周方案对于改善药代动力学行为和增加药效强度[12],三周方案对于多西他赛的用药更方便、更安全。Tdn帝国网站管理系统

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权威乳腺癌临床指南推荐[13,14],临床上乳腺癌辅助化疗最常用的 AC-T 方案包括 AC 序贯多西他赛 3 周(AC-D3)、AC 序贯紫杉醇 3 周(AC-P3)、AC 序贯紫杉醇「密集」方案(AC-P 双周或单周)。CALGB 9741研究中[15],AC 序贯紫杉醇3周方案的疗效不及紫杉醇双周密集方案。ECOG 1199 研究[16]证实多西他赛三周方案,紫杉醇单周方案在无病生存率DFS)及总生存率(OS)方面均优于紫杉醇三周方案。而 NSABP B38 研究[17]头对头比较紫杉醇双周密集方案的疗效与多西他赛三周方案,两者无显著差异。Tdn帝国网站管理系统
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在晚期乳腺癌中,已有 III 期临床研究显示多西他赛三周标准方案的疗效优于紫杉醇三周方案[18]且多西他赛三周与剂量密集紫杉醇在晚期乳腺癌患者的疗效差异同样不确定[19,20]。那么白蛋白包裹的紫杉醇是否更具优势呢?我们比较了相关临床研究数据,从现有研究中,我们尚不能确定白蛋白包裹的紫杉醇周疗方案与标准多西他赛三周方案之间存在疗效差异[21,22]。Tdn帝国网站管理系统
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深入研读 CA024 研究[21],我们在研究设计和结果解读中发现一些有趣的现象。CA024 研究中,独立中心评估和研究者的评估结果存在差异,部分结果相矛盾。另一项日本 090921 研究中[21],多西他赛三周方案相比白蛋白包裹的紫杉醇密集方案疗效无显著差异。Tdn帝国网站管理系统

与 CA024 研究入组欧美人群不同,该研究中入组亚洲患者,是否因此导致结果差异也需要进一步研究。另一方面,NCCN 指南建议[23]:白蛋白包裹的紫杉醇单周方案的剂量为不超过 125 mg/m2,两项研究中白蛋白包裹的紫杉醇用量均为 150 mg/m2qw[18,19],因此,更低剂量(100~125mg/m2)的白蛋白包裹的紫杉醇周方案能否非劣效于75mg/m2多西他赛 3 周方案仍待验证。Tdn帝国网站管理系统

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4、循证证据影响临床实践

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在权威的乳腺癌临床实践指南中[13,14],无论是早期乳腺癌患者的新辅助/辅助治疗,还是晚期乳腺癌患者一线化疗,多西他赛三周方案都是优选方案。对于高危、高复发风险且可耐受的患者,指南也推荐 AC 序贯紫杉醇单周或双周方案。对于紫杉醇三周方案,越来越多的指南降低其推荐等级或不作推荐[14]。白蛋白包裹的紫杉醇仅被推荐用于晚期乳腺癌的治疗。Tdn帝国网站管理系统

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A: 多柔比星 C: 环磷酰胺 Cb: 卡铂 Ci: 顺铂 E: 表柔比星 F: 氟尿嘧啶 N: 长春新滨 H: 曲妥珠单抗 P: 紫杉醇 T: 多西他赛 X: 卡培他滨 q3w:3 周为 1 个周期 q2w:2 周为 1 个周期 qw:每周为 1 个周期;黑色字体 CBCS 和 CSCO 均推荐,红色字体仅 CBCS 推荐,蓝色字体仅 CSCO 推荐。Tdn帝国网站管理系统

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紫杉类药物密集化疗临床应用

 

1 乳腺癌

  多年来,紫杉类药物剂量密集方案逐渐成为乳腺癌术后辅助化疗领域的研究热点,2019年,Lancet杂志上刊登了早期乳腺癌临床试验协作组(EBCTCG)关于剂量密集方案Meta分析的最新数据[22],其中含紫杉类药物剂量密集(每2周1次)方案较标准(每3周1次)方案能够降低患者的任何复发率(24.0% vs 28.3%),10年绝对获益率为4.3%(RR=0.83,95% CI:0.76~0.91,P<0.000 1),并降低患者乳腺癌死亡率(16.8% vs19.6%),10年绝对获益率为2.8%(RR=0.86,95% CI:0.77~0.96,P<0.000 1)。但大规模临床试验数据仅证实含紫杉醇(注射液)剂量密集方案较既往标准方案,即紫杉醇175 mg/m2(每3周1次)临床应用更为有效且安全(表2)。目前含紫杉醇(注射液)的剂量密集方案临床应用如下。Tdn帝国网站管理系统

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1.1 周疗方案:紫杉醇(注射液)80 mg/m2(每周1次)Tdn帝国网站管理系统

  ECOG1199研究[23]纳入腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性早期乳腺癌患者,接受多柔比星和环磷酰胺4个周期的治疗后随机接受传统紫杉醇/多西他赛3周标准方案或剂量密集周疗方案。随访12年结果显示,紫杉醇周疗方案较紫杉醇3周标准方案显著改善无疾病生存期(disease-free survival,DFS)(HR=0.84,P=0.011),并有延长总生存期(overall survival,OS)的趋势(HR=0.87,P=0.09)。亚组分析提示,三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)患者更能从紫杉醇周疗方案中获益(DFS:HR=0.69,P=0.01;OS:HR=0.69,P=0.019)。Tdn帝国网站管理系统
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1.2 双周方案:紫杉醇(注射液)175 mg/m2(每2周1次)Tdn帝国网站管理系统
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  CALGB9741研究[24]证实含紫杉醇的双周剂量密集方案较3周标准方案用于腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌的辅助化疗,显著改善了患者的DFS(RR=0.74,P=0.10)和OS(RR=0.69,P=0.13)。其中雌激素受体(estrogen receptor,ER)阴性的患者,双周方案较标准方案DFS及OS获益更高[25]。GIM2研究[26]纳入了2 091例早期淋巴结阳性乳腺癌患者,中位随访7年,结果同样显示,双周剂量密集方案较3周标准方案显著延长了患者的DFS(HR=0.77,95% CI:0.65~0.92,P=0.004)和OS(HR=0.65,95% CI:0.51~0.84,P=0.001)。Tdn帝国网站管理系统
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1.3 强化方案:紫杉醇(注射液)225 mg/m2(每2周1次)Tdn帝国网站管理系统

  AGO研究[27]纳入累及不少于4个腋窝淋巴结的乳腺癌患者,随机至剂量密集组(ddEPC组):表柔比星、紫杉醇(225 mg/m2)和环磷酰胺每2周 vs 标准组(EC→P组):表柔比星/环磷酰胺序贯紫杉醇每3周。随访10年结果提示,ddEPC组较EC→P组显著降低了26%的复发风险(HR=0.74,95% CI:0.63~0.87,单侧P=0.000 14),无事件生存率(event-free survival,EFS)分别为56%(95% CI:0.52~0.60)和47%(95% CI:0.43~0.52)。同时ddEPC组较EC→P组显著降低了28%的死亡风险(HR=0.72,95% CI:0.60~0.87,双侧P=0.000 7)。在10枚以上腋窝淋巴结转移阳性亚组中,ddEPC组和EC→P组的10年OS率分别为62%和48%(HR=0.66,P=0.001 6),使死亡风险进一步降低了34%。Tdn帝国网站管理系统

  从国内外各大指南推荐可以看出(表3),紫杉醇剂量密集方案在乳腺癌术后辅助治疗中占有重要地位。如何从传统化疗方案实现向剂量密集方案临床应用的改变,还需更长期的临床实践探索。Tdn帝国网站管理系统

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专家观点:含紫杉醇(注射液)剂量密集方案的获益人群为淋巴结阳性(N+)、淋巴结阴性(N-)伴高危复发风险及TNBC患者。推荐紫杉醇(注射液)周疗方案用于TNBC,双周方案用于淋巴结阳性(N+)、淋巴结阴性(N-)伴高危复发风险乳腺癌的术后辅助治疗(乳腺癌术后复发风险见表4)。而多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇及脂质体紫杉醇的剂量密集疗法,目前在乳腺癌辅助治疗中尚无获益的证据。Tdn帝国网站管理系统

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2 卵巢癌

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目前紫杉类药物剂量密集方案在卵巢癌中的应用较为局限,仅建议使用紫杉醇(注射液)周疗方案,即紫杉醇80 mg/m2(每周1次)。Tdn帝国网站管理系统

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JGOG3016研究[29]在日本纳入637例Ⅱ~Ⅳ期上皮型卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者,随机接受标准紫杉醇(紫杉醇180 mg/m2,3 h静脉注射,每3周1次,共6个周期)+卡铂方案[曲线下面积(area under curve,AUC)=6,第1天]或紫杉醇剂量密集(紫杉醇80 mg/m2,1 h静脉注射,第1、8、15天各1次,每3周重复,共6个周期)+卡铂(AUC=6,第1天)方案。结果显示,中位随访6.5年,剂量密集组较标准组中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)显著增加(28.2个月 vs 17.5个月,HR=0.76,95% CI:0.62~0.91,P=0.003 7),中位OS显著延长(100.5个月 vs 62.2个月,HR=0.79,95% CI:0.63~0.99,P=0.039 0)。亚组分析提示,在术后残余病灶>1 cm或病理学类型为浆液性组,剂量密集方案均显著延长患者PFS(17.6个月 vs 12.1个月,HR=0.71,95% CI:0.56~0.89,P=0.002 9;28.7个月 vs 17.5个月,HR=0.70,95% CI:0.57~0.86,P=0.000 7)及OS(51.2个月 vs 33.5个月,HR=0.75,95% CI:0.57~0.97,P=0.002 7;100.5个月 vs 61.2个月,HR=0.76,95% CI:0.59~0.97,P=0.025 2)。同时对研究中患者的组织病理学分析后发现[30],间质转化(mesenchymal transition,MT)型患者接受紫杉醇剂量密集方案的中位PFS比标准治疗方案有显著改善(P=0.01),提示MT型卵巢癌也可能是含紫杉醇剂量密集方案的获益人群。Tdn帝国网站管理系统

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但同上述研究不同,另三项Ⅲ期随机对照研究未能验证含紫杉醇剂量密集化疗方案在卵巢癌中的绝对获益。Tdn帝国网站管理系统

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GOG-0262研究[31]评估了初治Ⅳ期或不能根治切除的Ⅲ期卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者接受周疗或每3周疗紫杉醇+每3周卡铂±贝伐珠单抗的疗效。结果发现,两组中位PFS(HR=0.89,95% Cl:0.74~1.06,P=0.18)及中位OS(HR=0.94,95% CI:0.72~1.23)差异均无统计学意义。仅在未接受贝伐珠单抗的亚组患者中,紫杉醇剂量密集方案较标准方案改善中位PFS(14.2个月 vs 10.3个月,HR=0.62,95% CI:0.40~0.95,P=0.03),提示不接受贝伐珠单抗的患者可能是紫杉醇剂量密集方案的获益人群。Tdn帝国网站管理系统

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ICON8研究[32]纳入了1 566例上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者(主要为欧洲患者),随机分组接受6个周期的每3周标准给药方案(第1组卡铂AUC为5/6+紫杉醇175 mg/m2),或两种包含紫杉醇每周密集给药的不同方案(第2组卡铂AUC为5/6+紫杉醇80 mg/m2,每周1次;第3组卡铂AUC为2+紫杉醇80 mg/m2,每周1次)。研究发现,紫杉醇剂量密集治疗方案均无获益,标准给药方案组的PFS为24.4个月,而第2组和第3组的PFS分别为24.9(HR=0.92,95% Cl:0.77~1.09,P=0.45)和25.3个月(HR=0.94,95% Cl:0.79~1.12,P=0.56)。Tdn帝国网站管理系统

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同样MITO-7研究[33]纳入了822例ⅠC~Ⅳ期初治卵巢癌患者,随机接受标准3周方案(卡铂AUC为6+紫杉醇175 mg/m2,每3周1次,共6个疗程)或紫杉醇密集组(卡铂AUC为2+紫杉醇60 mg/m2,每周1次,共18周)。中位随访22.3个月,紫杉醇密集组和标准3周方案组的中位PFS分别为18.3个月和17.3个月(HR=0.96,P=0.66);2年OS率分别为77.3% vs 78.9%(HR=1.20,P=0.22)。但对所有患者生活质量量表评分分析发现,紫杉醇密集方案组优于3周标准方案组(P<0.000 1),且紫杉醇密集方案组具有更轻的不良反应:3/4级粒细胞缺乏(42.0% vs 50.0%),发热性粒细胞缺乏(0.5% vs 3.0%),3/4级血小板减少(1.0% vs 7.0%),≥2级神经毒性反应(6.0% vs 17.0%),2级脱发(29.0% vs 59.0%)。Tdn帝国网站管理系统

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  含紫杉醇密集剂量化疗方案在卵巢癌患者中的推荐治疗方案详见表5。Tdn帝国网站管理系统

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专家观点:3周方案仍为目前卵巢癌标准化疗方案,但周疗方案的安全性较好。特殊类型上皮性卵巢癌或不适用贝伐珠单抗的患者,可考虑紫杉醇周疗方案。Tdn帝国网站管理系统
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3 肺癌

  IFCT-0501研究[34]评估了70岁以上晚期肺癌患者接受紫杉醇联合卡铂剂量密集化疗方案或长春瑞滨/吉西他滨单药化疗方案的疗效。结果发现,两组间中位OS差异有统计学意义,双药密集剂量化疗方案10.3个月,单药化疗方案为3.2个月(HR=0.64,95% CI:0.52~0.78,P<0.000 1),1年生存率分别为44.5%(95% CI:37.9~50.9)和25.4%(95% CI:19.9~31.3)。这提示>70岁的老年非小细胞肺癌患者可能是紫杉类药物联合卡铂剂量密集化疗方案的获益人群。另一项随机对照临床试验[35]纳入了1 052例ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者,随机接受3周标准方案(卡铂AUC为6+紫杉醇注射液200 mg/m2,每3周1次,共4个周期)或紫杉醇密剂量集方案(白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2,每周1次,卡铂AUC为6,每3周1次,共4个周期)。紫杉醇密集剂量组和3周标准方案组的总缓解率分别为33%和25%(95% CI:1.082~1.593,P=0.005);中位PFS分别为6.3和5.8个月(HR=0.902,95% CI:0.767~1.060,P=0.214);中位OS分别为12.1和11.2个月(HR=0.922,95% CI:0.797~1.066,P=0.271)。Tdn帝国网站管理系统

  含紫杉醇密集剂量化疗方案在肺癌患者中的推荐治疗方案详见表6。Tdn帝国网站管理系统

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专家观点:非小细胞肺癌患者可应用放疗联合含紫杉类剂量密集化疗方案,放疗期间应用卡铂AUC为2,紫杉醇45~50 mg/m2,每周1次,之后补充紫杉醇200 mg/m2联合卡铂AUC为6,每3周1次,连续2个周期。70岁的老年非小细胞肺癌患者可能是紫杉类药物联合卡铂剂量密集化疗方案的获益人群。但含紫杉类剂量密集方案在肺癌的术后辅助治疗应用仍需更多临床实践证明。Tdn帝国网站管理系统

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4 胃癌

  一项Ⅲ期研究(FLOT4-AIO)[36]通过纳入716例可切除的胃/胃食管交界癌患者,分别予以FLOT化疗方案(氟尿嘧啶2 600 mg/m2,亚叶酸钙200 mg/m2奥沙利铂85 mg/m2,联合多西他赛50 mg/m2),每2周1次(第1天给药),术前术后各4个周期;或ECF/ECX化疗方案(表柔比星50 mg/m2顺铂60 mg/m2,氟尿嘧啶200 mg/m2或卡培他滨1 250 mg/m2,第1~14天),每3周1次(第1天给药),术前、术后各3个周期。FLOT组较ECF/ECX组显著延长患者中位PFS和OS,中位PFS分别为30和18个月(HR=0.75,95% CI:0.62~0.91,P=0.004),中位OS分别为50和35个月(HR=0.77,95% CI:0.63~0.94,P=0.012),因此FLOT已成为标准围手术期化疗方案。在晚期胃癌中,一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究[37]纳入了98例晚期胃癌患者,予以患者改良D-FOX化疗方案(多西他赛50 mg/m2,氟尿嘧啶2 200 mg/m2,联合奥沙利铂85 mg/m2),每2周1次(第1天给药),患者中位PFS和中位OS分别为6.5(95% CI:5.5~9.5)和11.1个月(95% CI:9.4~18.8)。另一项随机对照试验[38]纳入85例进展期胃癌或胃食管交界处腺癌患者,随机予以改良DCF化疗方案(多西他赛40 mg/m2,第1天;顺铂40 mg/m2,第3天;氟尿嘧啶2 000 mg/m2)每2周1次,或标准DCF化疗方案(多西他赛75 mg/m2,第1天;顺铂75 mg/m2,第3天;氟尿嘧啶750 mg/m2)每3周1次,发现改良DCF化疗方案治疗6个月的PFS达标率为63%(95% CI:48%~75%),与常规化疗方案6个月的PFS达标率(53%,95% CI:34%~69%)差异有统计学意义,两组中位OS分别为18.8和12.6个月(P=0.007)。Tdn帝国网站管理系统

  含紫杉类药物密集剂量化疗方案在胃癌患者中的推荐治疗方案详见表7。Tdn帝国网站管理系统
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专家观点:含多西他赛的双周剂量密集方案(FLOT)已作为胃/胃食管交界处癌标准的围手术期辅助化疗方案,同时含多西他赛的双周剂量密集方案(D-FOX/改良DCF)可用于晚期胃癌及胃/胃食管交界处腺癌[39]Tdn帝国网站管理系统
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5 胰腺癌

  MPACTⅢ期结果指出[40],予以861例转移性胰腺癌患者随机白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨单周治疗方案或吉西他滨单药方案,结果表明,两组中位OS分别为8.5和6.7个月(HR=0.72,95% CI:0.62~0.83,P<0.001);中位PFS分别为5.5和3.7个月(HR=0.69,95% CI:0.58~0.82,P<0.001),1年生存率分别为35%和22%;2年生存率分别是9%和4%。Tdn帝国网站管理系统

  含白蛋白结合型紫杉醇密集剂量化疗方案在胰腺癌患者中的推荐治疗方案详见表8。Tdn帝国网站管理系统

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专家观点:对于一般状况较好的局部晚期胰腺癌、远处转移的患者,一线治疗可采用吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇,但含紫杉类药物剂量密集方案在胰腺癌的术后辅助治疗应用仍需更多临床实践证明。Tdn帝国网站管理系统

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6 头颈部肿瘤

  一项回顾性研究纳入117例复发/转移性头颈部鳞癌患者,予以患者单周紫杉醇+卡铂化疗方案。结果表明,中位PFS为4.4个月(95% CI:3.4~5.0),中位OS为8.0个月(95% CI:5.4~10.7)。另一项回顾性研究[43]纳入86例复发/转移性头颈部鳞癌,患者分别接受单周紫杉醇+西妥昔单抗化疗方案和EXTREME治疗方案(西妥昔单抗、氟尿嘧啶、顺铂/卡铂)。结果表明,单周治疗方案的PFS显著长于EXTREME治疗方案(6.0个月 vs 5.0个月,P=0.027)。Tdn帝国网站管理系统

  含紫杉醇密集剂量化疗方案在头颈部肿瘤患者中的推荐治疗方案详见表9。Tdn帝国网站管理系统

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专家观点:复发转移性头颈部鳞癌的一线治疗中推荐应用顺铂/卡铂+紫杉醇/多西他赛±西妥昔单抗,但含紫杉类药物剂量密集方案在头颈部肿瘤的术后辅助治疗应用仍需更多临床实践证明。Tdn帝国网站管理系统